Население области - 4276,4 тыс. человек (данные переписи 2010 года). Из них в городах проживают 2876,3  тыс.человек, в сельской местности - 1400,1 тыс.человек. 

Регион занимает 6 место в России по численности постоянного населения после г.Москва, Московской области, Краснодарского края, г.Санкт-Петербурга и Свердловской области. Среди субъектов, входящих в Южный федеральный округ, область находится на 2 месте после Краснодарского края.

Плотность населения – 42,5 чел. на 1 кв.км.

По национальному составу 89,3% населения области составляют русские, 2,7% - украинцы, 2,5% - армяне, 0,6% - белорусы, в целом в области проживают представители более 150 национальностей и народностей. Взаимное уважение народов, традиционно крепкие хозяйственные и культурные связи - главные ценности, которые берегут на Дону.